Рос в интеллигентной семье: отец — Иосиф Витальевич (Гедальевич) Домбровский, присяжный поверенный иудейского исповедания; мать — Лидия Алексеевна (урождённая Крайнева), евангелически-лютеранского исповедания, биолог.
В 1932 году Юрий Осипович окончил Высшие литературные курсы. В 1933 году был арестован и выслан из Москвы в Алма-Ату.
Второй арест — в 1939 году: срок отбывал в колымских лагерях. В 1943 был досрочно, по инвалидности, освобождён (вернулся в Алма-Ату). Работал в театре. Читал курс лекций по Вильяму Шекспиру.
Третий арест пришелся на 1949 год. Место заключения — Тайшетский озерлаг. После освобождения (1955 год) жил в Алма-Ате и затем ему было разрешено прописаться в родной Москве. Занимался литературной работой.
Роковым для жизни писателя произведением оказался роман «Факультет ненужных вещей», начатый им в 1964 году. В 1978 этот роман был напечатан на русском языке во Франции. В этом же году Юрий Осипович, которому только что исполнилось 69 лет, был смертельно избит неподалёку от ресторана ЦДЛ. Скончался в больнице на исходе весны 1978 года.
