Будущая звезда родилась 29 апреля 1958 года в калифорнийском городе Санта-Ана. Её отец работал агентом по продаже кондиционеров, а мать вела домашнее хозяйство. Семья была многодетной: Мишель росла со старшим братом Риком и младшими сёстрами Диди и Лори. В школьные годы она легко ввязывалась в драку и с трудом высиживала на уроках. Одним из её хобби был серфинг, и он же был одной из причин хронических прогулов в школе. Вскоре после её рождения, семья Пфайффер переехала в Мидвей-Сити, а затем в Фонтан Вэллей, где в 1976-м Мишель закончила школу. После уроков она посещала занятия по театральному искусству. Начала работать с 14 лет в качестве продавщицы в магазине готовой одежды. Пыталась учиться в колледже, но быстро бросила учёбу. Затем провела год в «Голден Вест Колледже», изучала юриспруденцию и собиралась стать судебным репортёром. Параллельно работала контролёром в супермаркете.
В 1978 году подруги уговорили её принять участие в конкурсе красоты, и она выиграла титул «Мисс Графство Орандж» и чуть-чуть не стала «Мисс Лос-Анджелес». Ей стали предлагать роли в большом количестве рекламных роликов, вслед за которыми последовали и эпизодические роли в телесериалах. Девушка стала брать серьёзные уроки актёрского мастерства, где и познакомилась с актёром и режиссёром Питером Хортоном, ставшим в 1981 году её первым мужем. Кинодебют Пфайффер состоялся в комедии «Голливудские рыцари», вышедшей в 1980-м, но внимание на неё обратили, когда она сыграла вместе с Аль Пачино в «Лице со шрамом» Брайана Де Пальмы, а признания критиков актриса добилась ролью Сьюки Риджмонт в «Иствикских ведьмах» Джорджа Миллера.
Всего на счету актрисы более 60 ролей в кино и на телевидении. Она снималась у таких режиссёров, как Джон Лэндис («Ночью», «Амазонки на Луне»), Ричард Доннер («Леди-ястреб»), Джонатан Демми («Замужем за мафией»), Стивен Фрирз («Опасные связи», «Шери»), Фред Скепси («Русский отдел»), Гэрри Маршалл («Фрэнки и Джонни», «"Старый" Новый год»), Тим Бёртон («Бэтмен возвращается», «Мрачные тени»), Мартин Скорсезе («Эпоха невинности»), Майк Николс («Волк»), Майкл Хоффман («Один прекрасный день», «Сон в летнюю ночь»), Роб Райнер («История о нас»), Роберт Земекис («Что скрывает ложь»), Мэттью Вон («Звёздная пыль»), Адам Шэнкмэн («Лак для волос»), Люк Бессон («Малавита»), Барри Левинсон («Лжец, Великий и Ужасный»), Даррен Аронофски («Мама!»), Кеннет Брана («Убийство в "Восточном экспрессе"») и другие.
Мишель Пфайффер трижды номинировалась на «Оскар» — за лучшую женскую роль в фильмах «Опасные связи», «Знаменитые братья Бейкер» и «Поле любви». Обладательница 24 наград, среди которых «Золотой глобус», премия BAFTA, «Серебряный медведь» Берлинале и приз Венецианского фестиваля. В этом году её можно будет увидеть в образе Джанет ван Дайн в кинокомиксе Пейтона Рида «Человек-муравей и Оса».
